RUOLO DEL MAGNESIO NELL ATTIVAZIONE E NELLA FUNZIONE DELLA VITAMINA D.
Astratto
I nutrienti di solito agiscono in modo coordinato nel corpo. L'assorbimento intestinale e il successivo metabolismo di un determinato nutriente, in una certa misura, dipendono dalla disponibilità di altri nutrienti. Il magnesio e la vitamina D sono 2 nutrienti essenziali necessari per le funzioni fisiologiche di vari organi. Il magnesio aiuta l'attivazione della vitamina D, che aiuta a regolare l'omeostasi del calcio e del fosfato per influenzare la crescita e il mantenimento delle ossa. Tutti gli enzimi che metabolizzano la vitamina D sembrano richiedere magnesio, che agisce da cofattore nelle reazioni enzimatiche nel fegato e nei reni. È stato riportato che la carenza di uno di questi nutrienti è associata a vari disturbi, come deformità scheletriche, malattie cardiovascolari e sindrome metabolica. È quindi essenziale garantire che venga consumata la quantità raccomandata di magnesio per ottenere i benefici ottimali della vitamina D.
L'equilibrio adeguato di magnesio e vitamina D è essenziale per mantenere le funzioni fisiologiche di vari organi. La vitamina D aiuta a regolare l'equilibrio del calcio e del fosfato per mantenere le funzioni ossee sane. 1 - 6 I muscoli scheletrici, il cuore, i denti, le ossa e molti altri organi richiedono magnesio per sostenere le loro funzioni fisiologiche. Inoltre, il magnesio è necessario per attivare la vitamina D. Livelli anormali in uno di questi nutrienti possono portare a gravi disfunzioni degli organi. 7 - 12 Il magnesio è il quarto minerale più abbondante nel corpo umano dopo calcio, potassio e sodio. Il magnesio attiva più di 600 enzimi e influenza i livelli di calcio extracellulare. 13 È essenziale per la stabilità della funzione cellulare, la sintesi di RNA e DNA e la riparazione cellulare, nonché per mantenere lo stato antiossidante della cellula. È un cofattore importante per l'attivazione di una vasta gamma di trasportatori ed enzimi. 14 , 15 Inoltre, le chinasi dipendenti dal magnesio sono responsabili dell'attivazione fino al 30% delle proteine funzionali del corpo. Circa il 40% del contenuto totale di magnesio nel corpo è intracellulare e quasi il 60% di magnesio è presente nelle ossa e nei denti, con meno dell'1% nei fluidi extracellulari. 15 - 20 Circa lo 0,3% del magnesio corporeo totale si trova nel siero; pertanto, la concentrazione sierica di magnesio non riflette la quantità totale di contenuto di magnesio nel corpo ed è un cattivo indicatore del contenuto di magnesio intracellulare. 7 , 14 , 20 - 23 Anche quando il contenuto di magnesio scheletrico o intracellulare dei tessuti molli può essere esaurito, i livelli circolanti di magnesio potrebbero rimanere entro l'intervallo normale a causa del suo stretto controllo omeostatico 24 ; gravemente ridotto contenuto di magnesio nei tessuti e nelle ossa nell'impostazione dei normali livelli sierici di magnesio è stato definito deficit di magnesio latente cronico . 24
La vitamina D è una vitamina liposolubile con una struttura steroidea che esercita numerose funzioni cellulari e molecolari essenziali. Oltre alla mineralizzazione ossea, la vitamina D è anche coinvolta nella differenziazione e rigenerazione cellulare di vari organi; si dice che influenzi l'omeostasi del glucosio e contribuisca attivamente al mantenimento delle funzioni fisiologiche del sistema muscolo-scheletrico. Un'adeguata assunzione di vitamina D ha dimostrato di ridurre il rischio di alcuni disturbi scheletrici e non scheletrici. 25 - 32 La vitamina D deve essere convertita dalla sua forma di conservazione o inattiva (25 [OH] D) in una forma attiva (1,25 [OH] 2 D) prima di esercitare le sue funzioni biologiche. Queste varie fasi delle conversioni di vitamina D dipendono attivamente dalla biodisponibilità del magnesio. 33 , 34 La vitamina D è per lo più sintetizzata dal 7-deidrocholesterolo in seguito all'esposizione cutanea alla luce solare (> 80%) e può anche essere ottenuta da fonti alimentari o integratori come vitamina D2 o D3. La ricerca ha affermato che la sua disregolazione può portare allo sviluppo di numerose malattie, che colpiscono il sistema cardiovascolare, il sistema muscolo-scheletrico e il sistema nervoso. 35 - 39 I benefici ottimali per la salute della vitamina D esogena ed endogena potrebbero non essere raggiunti senza un'adeguata presenza di magnesio, poiché la bioattività della vitamina D è un processo dipendente dal magnesio. 33 , 34 Lo scopo di questo articolo di revisione è presentare il significato biologico del magnesio nel metabolismo della vitamina D e la sua importanza terapeutica per ridurre al minimo le complicanze legate alla carenza di vitamina D.
Regolazione fisiologica del magnesio
La conservazione del corpo dei nutrienti dipende in parte dall'equilibrio tra assunzione giornaliera e perdita renale. Dal 30% al 70% circa di magnesio nella dieta viene assorbito dall'intestino sano; il tasso di assorbimento aumenta con un bilancio di magnesio negativo e con un microambiente acido elevato.
L'omeostasi del magnesio nel corpo è regolata da una delicata interazione tra assorbimento intestinale, riassorbimento scheletrico e riassorbimento renale. 7 , 40 , 41 L'assorbimento intestinale di magnesio è ottenuto da un assorbimento paracellulare passivo e da un transcellulare attivo; nell'intestino tenue, l'assorbimento del magnesio si verifica in parte per un gradiente elettrochimico e per trascinamento del solvente. Una piccola frazione di magnesio viene trasportata attraverso i canali ionici specifici, la sottofamiglia di melastatina (TRPM) del recettore transitorio, principalmente TRPM6 e TRPM7. 23 , 40 Si presume che questi canali ionici siano trasportatori distintivi del magnesio, che possiede un canale e un dominio della chinasi e si ritiene che regolino attivamente l'omeostasi del magnesio a livello cellulare. 40 , 41 La regolazione renale del magnesio è parzialmente ottenuta mediante riassorbimento ed escrezione urinaria ( Figura 1 ) 23 , 40 , 42 , 43 ; quasi il 60% del magnesio filtrato viene riassorbito nell'arto ascendente spesso corticale e circa il 5% al 10% viene riassorbito nel tubulo contorto distale. 44 La ricaptazione paracellulare passiva di magnesio nell'arto spesso ascendente è compromessa dalle mutazioni della claudina-16 / paracellina-1, come osservato nell'ipomagnesemia familiare con ipercalciuria e nefrocalcinosi. 23 , 45 Il trasporto transcellulare attivo di magnesio nel tubulo contorto distale è similmente influenzato dai difetti di TRPM6, causando ipomagnesemia con ipocalcemia secondaria. 46 Questo canale controlla l'ingresso apicale del magnesio nell'epitelio tubulare e modifica l'omeostasi del magnesio a tutto il corpo alterando l'escrezione urinaria. L'attività trascrizionale di TRPM6 è regolata dallo stato acido-base, dal 17β-estradiolo e da alcuni farmaci immunosoppressori (ad es. FK506 e ciclosporina). 23 Slc41a3 , che è espresso nel tubulo contorto distale e nell'intestino, ha dimostrato di essere attivamente coinvolto nella regolazione sistemica dell'omeostasi del magnesio. 47 È stato scoperto che l'ablazione genetica di Slc41a3 dai topi induce ipomagnesemia, suggerendo un ruolo nel suo metabolismo.
Figura 1.
Fattori che influenzano il riassorbimento renale del magnesio. 14 , 23
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Fonti di magnesio e vitamina D
Il magnesio si trova naturalmente in molti alimenti, è disponibile come integratore alimentare ed è presente in medicinali come antiacidi e lassativi. Il consumo di magnesio dagli alimenti naturali è diminuito negli ultimi decenni, a causa dell'agricoltura industrializzata e dei cambiamenti nelle abitudini alimentari. La dieta standard negli Stati Uniti contiene circa il 50% dell'indennità giornaliera raccomandata (RDA) per il magnesio e si stima che circa i tre quarti della popolazione totale consumino una dieta carente di magnesio. 23 , 48 L'indennità giornaliera raccomandata (RDA) di magnesio per gli adulti è compresa tra 310 e 420 mg / die ( Tabella ). 49 Tuttavia, la quantità richiesta aumenta durante la gravidanza. Si stima che oltre il 50% delle donne in età riproduttiva non consuma la RDA per il magnesio. 50 , 51
Tavolo.
Indennità giornaliera raccomandata di magnesio 49
Età Maschio Femmina Gravidanza
≤6 mesi 30 mg 30 mg ...
7-12 mesi 75 mg 75 mg ...
1-3 anni 80 mg 80 mg ...
4-8 anni 130 mg 130 mg ...
9-13 anni 240 mg 240 mg ...
14-18 anni 410 mg 360 mg a 400 mg
19-30 anni 400 mg 310 mg a 350 mg
31-50 anni 420 mg 320 mg a 360 mg
≥51 a 420 mg 320 mg ...
un'indennità giornaliera raccomandata per le donne che non sono in gravidanza e per le donne che allattano.
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Inoltre, un intenso esercizio fisico intenso può indurre la perdita di magnesio nelle urine e nel sudore. 14 Secondo i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2006, il consumo di magnesio era inferiore al fabbisogno medio stimato nelle diete del 48% delle persone negli Stati Uniti. 50 , 52 , 53 Gli alimenti ricchi di magnesio includono mandorle, banane, fagioli, broccoli, riso integrale, anacardi, tuorlo d'uovo, olio di pesce, semi di lino, verdure verdi, latte, funghi, altre noci, farina d'avena, semi di zucca, semi di sesamo, soia , semi di girasole, mais, tofu e cereali integrali. Tuttavia, si stima che il contenuto di magnesio in vari alimenti e verdure stia diminuendo, passando dal 25% all'80% rispetto ai livelli precedenti al 1950. 54 Potrebbe essere possibile che errori o differenze nei sistemi di misurazione dovuti all'avanzamento tecnologico possano mostrare tale cambiamenti nel contenuto di magnesio. Tuttavia, altri motivi per ridurre il contenuto di magnesio sono legati alla rimozione del magnesio durante la lavorazione degli alimenti, nonché ai cambiamenti nelle condizioni del suolo. Ad esempio, oli raffinati, cereali e zucchero perdono gran parte del loro magnesio durante la lavorazione. Inoltre, un maggiore uso di pesticidi e fertilizzanti modifica le qualità del suolo, che riducono il contenuto di magnesio e altri minerali durante la coltivazione di colture e verdure.
Inoltre, i cambiamenti nelle abitudini alimentari da alimenti integrali senza conservanti a alimenti a rapida preparazione trasformati hanno contribuito a ridurre l'assunzione di magnesio. Nello studio osservazionale sull'iniziativa per la salute femminile su 73.684 donne in postmenopausa, la densità minerale ossea dell'anca al basale era superiore del 3% (e la densità minerale ossea di tutto il corpo era superiore del 2%) nelle donne che consumavano più di 422 mg / die di magnesio rispetto a donne che hanno consumato meno di 206 mg / die. 55 Tuttavia, l'incidenza e il rischio relativo di fratture dell'anca e totali non differivano tra i quintili di assunzione di magnesio. 55 L'indagine del Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti del periodo 2011-2012 ha riferito che l'assunzione media di magnesio per gli uomini negli Stati Uniti è risultata inferiore alla RDA. 56 Sebbene l'assunzione media di magnesio fosse aumentata dal 1977 al 2011 di circa il 15% a 357 mg / die per gli uomini, 56 era ancora inferiore alla RDA di 420 mg / die.
In uno studio comparativo sulla composizione delle tabelle alimentari del governo del Regno Unito, è stato osservato un costante declino del contenuto di magnesio negli alimenti comunemente consumati. Ad esempio, tra il 1940 e il 1991, il calo del magnesio è stato di circa il 24% nelle verdure, il 17% nella frutta, il 15% nelle carni e il 26% nei formaggi. 57 L' acqua è anche una fonte utile di magnesio, con un po 'di acqua di rubinetto dura contenente più magnesio rispetto all'acqua dolce. 58 Lo stato del magnesio è basso nelle popolazioni che consumano alimenti trasformati ricchi di cereali raffinati, grassi, fosfati e zucchero. 57
La vitamina D3 (colecalciferolo) viene prodotta nella pelle quando esposta alla luce solare. La vitamina D non è quindi una vera vitamina. Le persone con un'esposizione ottimale alla luce solare non devono consumare un'integrazione dietetica. Poiché le diete standard di solito non contengono abbastanza vitamina D, l'esposizione alla luce solare o il consumo di alimenti integrati artificialmente con vitamina D sono necessari per evitare complicazioni legate alla carenza di vitamina D. 30 , 32 , 59 , 60 La vitamina D, D3 (fonte animale) o D2 (fonte non animale), non ha un'attività biologica significativa. Piuttosto, deve essere ulteriormente elaborato nel fegato e nei reni per generare la forma biologicamente attiva 1,25-diidrossivitamina D (1,25 [OH] 2 D). Questo processo di attivazione avviene in 2 fasi: (1) all'interno del fegato, il colecalciferolo viene idrossilato in 25-idrossicolecalciferolo (25 [OH] 2 D) dall'enzima 25-idrossilasi; e (2) all'interno dei reni, il 25-idrossicolecalciferolo viene convertito in 1,25 (OH) 2 D dall'enzima 1α idrossilasi. 1 , 2 , 32 , 38 , 61 L'attività enzimatica sia della 25-idrossilasi epatica che della 1α-idrossilasi renale è un processo dipendente dal magnesio. La vitamina D viene trasportata nel sangue legato alle proteine portatrici e il corriere principale è la proteina che lega la vitamina D. È importante sottolineare che l'attività delle proteine che legano la vitamina D è anche un processo dipendente dal magnesio ( Figura 2 ). 62 , 63
Figura 2.
Possibili ruoli del magnesio nella sintesi di vitamina D. Il magnesio è coinvolto sia nell'attivazione che nell'inattivazione della vitamina D. Abbreviazioni: 1,25 (OH) 2 D, 1,25-diidrossivitamina D (forma biologicamente attiva); 24,25 (OH) 2 D, 24,25-Diidrossivitamina D; 25 (OH) D, calciferolo (forma inattiva); D2, vitamina D2 (da fonti non animali); D3, vitamina D3 (da fonti animali); DBP, proteina legante la vitamina D; Mg, magnesio; VDR, recettori della vitamina D.
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L'elevata prevalenza della carenza di vitamina D è una preoccupazione sanitaria urgente a livello globale, poiché l'ipovitaminosi D è considerata un fattore di rischio indipendente per la mortalità generale. 53 , 64 Le carenze nutrizionali potrebbero essere effetti cumulativi di inadeguatezza alimentare, ridotto assorbimento o eccessiva escrezione. La carenza di vitamina D (<12 ng / mL) può apparire quando il consumo regolare è inferiore ai livelli raccomandati per un periodo prolungato, il contatto con la luce solare è minimo, i reni non sono in grado di generare la forma attiva di vitamina D o l'assorbimento intestinale di la vitamina D è compromessa. L'insufficienza di vitamina D (12-20 ng / mL) è attribuita alla bassa esposizione alla luce solare, la fonte di UVB, necessaria per indurre la sintesi di vitamina D nella pelle. Inoltre, le variazioni stagionali, le condizioni meteorologiche, la latitudine e l'abbigliamento possono influenzare i livelli plasmatici di 25 (OH) D 28 , 65-67 ; razza, pigmentazione della pelle ed età possono anche influenzare i livelli di vitamina D. 30 , 68 , 69
Interazioni tra magnesio e vitamina D
I nutrienti interagiscono in modo coordinato nel corpo; è stato riferito che 1,25 (OH) 2 D può stimolare l'assorbimento intestinale di magnesio. 14 Gli effetti della supplementazione di vitamina D sui livelli circolanti di magnesio sono stati studiati in pazienti con diabete mellito di tipo 2. 31 In 126 pazienti adulti con diabete controllato (55 uomini e 71 donne; età media [DS], 53,6 [10,7] anni), è stato riscontrato un aumento significativo dei livelli sierici di magnesio dopo aver consumato integratori di vitamina D3 (2000 UI / d) per 6 mesi. 31 Al contrario, il magnesio funge da cofattore per la proteina legante la vitamina D. Inoltre, come detto, il metabolismo della vitamina D mediante 25-idrossilazione epatica e 1α-idrossilazione renale nella forma attiva di 1,25 (OH) 2 D è un processo dipendente dal magnesio. La carenza di magnesio provoca livelli ridotti di 1,25 (OH) 2 D e alterata risposta dell'ormone paratiroideo (PTH) ed è stata implicata nel rachitismo resistente alla vitamina D magnesio-dipendente. 14 , 70 , 71 È stato dimostrato che l'integrazione di magnesio riduce notevolmente la resistenza al trattamento con vitamina D. 14 , 70 , 71 Il magnesio è il secondo catione intracellulare più abbondante e svolge un ruolo chiave nella mineralizzazione ossea influenzando la sintesi dei metaboliti attivi della vitamina D. 33 , 34 Studi hanno dimostrato che il rischio di mortalità associato all'ipovitaminosi D potrebbe essere modificato dal consumo di magnesio. 14 , 70 - 72 L'efficacia e i benefici clinici della vitamina D sono significativamente ridotti quando l'omeostasi del magnesio nel corpo non viene mantenuta. La vitamina D svolge anche un ruolo chiave nell'assorbimento intestinale di fosfato e magnesio per influenzare l'eventuale processo di mineralizzazione scheletrica. 1 , 2 , 39 Studi precedenti hanno dimostrato che le attività di 3 principali enzimi di conversione della vitamina D e le proteine che legano la vitamina D dipendono dal magnesio; quei 3 enzimi sono 25-idrossilasi nel fegato e 1α-idrossilasi e 24-idrossilasi nei reni. 33 , 34 L'integrazione di magnesio ha notevolmente invertito la resistenza al trattamento con vitamina D nei pazienti con rachitismo. 14 , 70 , 71 Secondo i dati NHANES, un elevato consumo di magnesio ha ridotto i rischi di insufficienza o insufficienza di vitamina D nella popolazione generale. 53 Inoltre, il magnesio svolge un ruolo significativo nell'immunoregolazione del corpo. È fondamentale per l'immunocompetenza e l'immunità naturale e adattativa, in parte influenzando l'attività dei metaboliti della vitamina D. 22 , 73
Inoltre, le potenziali associazioni di siero 25 (OH) D con mortalità, in particolare a causa di malattie cardiovascolari e carcinoma del colon-retto, sono state trovate modificate dall'ingestione di magnesio e le associazioni inverse sono state riscontrate principalmente tra soggetti il cui apporto di magnesio era superiore alla mediana. Il magnesio è vitale per mantenere un cuore sano; aiuta a stabilizzare il ritmo del cuore e svolge un ruolo nella prevenzione della coagulazione del sangue anormale nel cuore. Il magnesio aiuta anche a mantenere livelli di pressione sanguigna sani. 23 , 74 , 75 Studi hanno scoperto che il magnesio è altamente efficace nel ridurre il tasso di infarti e ictus. 14 , 76 , 77 È stata trovata un'associazione positiva tra l'assunzione di magnesio nella dieta e la densità minerale ossea. 55 , 78 - 81 Sebbene la maggior parte della ricerca sul trattamento e la prevenzione dell'osteoporosi sia stata incentrata sull'aumento dell'assunzione di calcio e vitamina D, uno studio 82 ha dimostrato che le persone che consumavano la più alta quantità di magnesio (420 mg per i maschi e 320 mg per le femmine) avevano un densità ossea e minor rischio di osteoporosi ( Figura 3 ). In uno studio condotto su un piccolo numero di donne in postmenopausa osteoporotiche, sono state osservate caratteristiche biochimiche del turnover osseo soppresso nelle donne che hanno consumato citrato orale di magnesio per 30 giorni. 82 Rispetto al basale, i livelli sierici di osteocalcina sono diminuiti del 5% nelle donne che non hanno ricevuto integratori di magnesio (controllo) e i livelli sierici di osteocalcina sono aumentati di circa il 44% nelle donne che hanno ricevuto integratori orali di magnesio. I livelli di deossipiridinolina nelle urine sono diminuiti di circa il 41% nel gruppo integrato con magnesio e del 5% nel gruppo di controllo (senza integratori). I livelli sierici di PTH sono diminuiti del 32% nel gruppo integrato con magnesio rispetto al 4% nel gruppo di controllo. 82
Figura 3
Caratteristiche comunemente riscontrate della carenza di magnesio in ambito clinico. 14 , 23
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Il consumo di RDA del magnesio può essere più efficace nel prevenire il diradamento osseo rispetto alla vitamina D, poiché il magnesio potenzia le attività della vitamina D, probabilmente aumentandone l'assorbimento e l'attivazione endogena. 55 , 78 - 80 Nell'osso, il magnesio si lega alla superficie dei cristalli di idrossiapatite per determinarne le dimensioni. 83 I cristalli nelle ossa carenti di magnesio sono più grandi e possono formare ossa fragili che sono soggette a fratture. 84 Oltre alla mineralizzazione scheletrica, il magnesio aiuta anche la proliferazione degli osteoblasti e la sua insufficienza compromette la formazione ossea. 85 ratti con carenza di magnesio hanno ridotto la massa ossea in relazione al numero ridotto di osteoblasti. 86 , 87
Il magnesio è stato trovato per essere un fattore che contribuisce nei pazienti con osteoporosi accertata con carenza di vitamina D e livelli di PTH smussati. 88 studi hanno suggerito che il magnesio potrebbe influenzare la sintesi di PTH e determinare il numero di recettori della vitamina D; pertanto, una carenza nei livelli di magnesio può portare a una ridotta sintesi e secrezione di PTH e un numero ridotto di recettori disponibili della vitamina D nelle cellule bersaglio. 42 Uno studio 53 ha affermato che un aumento significativo del siero 25 (OH) D è stato raggiunto solo quando è stata somministrata un'integrazione di vitamina D con magnesio; un altro studio 89 ha concordato, non riscontrando alcun aumento del livello sierico 25 (OH) D con la sola integrazione di vitamina D o magnesio. Uno studio sui topi ha mostrato che la carenza di magnesio durante la gravidanza influenza sia il metabolismo degli acidi grassi materni sia quelli fetali e influisce negativamente sulla crescita e la sopravvivenza del feto, sottolineando l'importanza di un adeguato stato materno di magnesio per un migliore esito della gravidanza. 90
Ricerca futura
Il magnesio è un cofattore essenziale per la sintesi di vitamina D e la vitamina D attivata, a sua volta, può aumentare l'assorbimento intestinale di magnesio e, quindi, può formare un ciclo feed-forward per mantenere la sua omeostasi. Per quanto riguarda il sistema muscolo-scheletrico, studi futuri potrebbero esplorare l'effetto sinergico dei livelli di vitamina D e magnesio e il trattamento manipolativo osteopatico sulle prestazioni. I ruoli e la regolazione del magnesio nella salute e nelle malattie sono un'area in rapida evoluzione. Gli studi hanno dimostrato che l'integrazione di magnesio può aumentare l'efficacia dell'attività della vitamina D; pertanto, ulteriori studi controllati dovrebbero determinare la dose di magnesio richiesta per una particolare situazione clinica per ridurre i disturbi associati alla vitamina D.
Conclusione
L'omeostasi del magnesio è mantenuta dalle delicate interazioni dell'intestino, dell'osso e dei reni. Il magnesio è un cofattore essenziale per la sintesi e l'attivazione della vitamina D e, a sua volta, può aumentare l'assorbimento intestinale di magnesio e stabilire un ciclo feed-forward per mantenere la sua omeostasi. La disregolazione in uno di questi nutrienti può essere associata a vari disturbi, tra cui deformità scheletriche, disturbi cardiovascolari e sindrome metabolica. 91 Un principio fondamentale della medicina osteopatica sta nel promuovere l'innata capacità del corpo di guarire se stesso. Una migliore comprensione di come la supplementazione di magnesio potrebbe ridurre le complicanze legate alla carenza di vitamina D contribuirebbe a migliorare l'assistenza ai pazienti.
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VITAMINA D E MALATTIA AUTOIMMUNI
La carenza di vitamina D sembra essere coinvolto nello sviluppo e la gravità delle malattie autoimmuni / infiammatorie come l'artrite reumatoide (RA). Per valutare l'influenza di calcitriolo (1,25-diidrossivitamina D3, 1,25 (OH) 2D3) sulla espressione dell'aromatasi in colture di macrofagi umani, come un nuovo obiettivo per la modulazione delle cellule la vitamina D e la produzione di citochine pro-infiammatorie.
METODI:
Le colture di monociti THP-1 le cellule umane sono stati attivati per i macrofagi e trattati per 24 ore con 1,25 (OH) 2D3 (10-8M), 17β-estradiolo (E2, 10-8M) sia da solo che in combinazione, al fine di valutare gli effetti sul metabolismo intracrine estrogeni. Macrofagi umani non trattati sono stati utilizzati come controlli (basale). Sintesi P450 aromatasi è stata valutata mediante immunocitochimica (ICC) e l'analisi Western Blot (WB). L'espressione del gene P450 aromatasi (CYP19A1) è stato indagato dalla real-time PCR (RT-PCR). Macrofagi citochine pro-infiammatorie IL1-β, IL-6 e TNF-α sono stati valutati mediante ELISA e WB.
RISULTATI:
In E2 condizioni non trattata, 1,25 (OH) 2D3 ridotta sintesi ed espressione genica CYP19A1 P450-aromatasi in cellule in coltura. Inoltre, la produzione di citochine pro-infiammatorie (IL1-β, IL-6 e TNF-α) è stato significativamente ridotto di 1,25 trattamento (OH) 2D3 (p <0,001 vs basale per tutte le citochine). Tuttavia, se il valore di1,25 (OH) 2D3 è risultato significativamente basso il valore all'aumento E2-mediata in P450 aromatasi-sintesi e l'espressione genica (p <0,001 per entrambi vs. macrofagi E2-trattati), così come la produzione di tutti i pro- citochine infiammatorie (p <0.001 vs cellule E2-trattati).
CONCLUSIONI:
I nostri dati suggeriscono che la 1,25 (OH) 2D3 bassa può determinare la produzione di citochine pro-infiammatorie nei macrofagi attivati umani diminuendo significativamente l'attività aromatasi, specialmente in presenza di un ambiente estrogenica come nel tessuto sinoviale RA.
In sostanza: le VDR che forma dei dimeri con il recettore dei retinoidi RXR e RAR e dei dimeri con i ligandi degli acidi grassi insaturi ppar-gamma ......tutti questi recettori attivati e dimerizati stimolano l'espressione di citochine antinfiammatorie, enzimi antinfiammatori, favoriscono l'apoptosi e stimolano la DIFFERENZIAZIONE CELLULARE.
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VITAMINA D E MANCATA PERDITA DI PESO: c'è una connessione?
Molti nutrizionisti hanno sottolineato come questo composto organico liposolubile abbia un alto potere dimagrante
Maria Girardi - Mer, 01/07/2020 - 12:06
A livello mondiale ne soffrirebbero circa un miliardo di persone. Nota anche come ipovitaminosi D, la carenza di vitamina D è la condizione risultante dall'assenza di adeguate quantità di questo composto organico liposolubile nell'organismo.
La cosiddetta 'vitamina del sole', simile per struttura chimica agli ormoni steroidei, svolge funzioni molto importanti. Innanzitutto promuove l'assorbimento di calcio, ferro, magnesio, fosfati e zinco a livello intestinale e ne mantiene nella norma i livelli ematici. Inoltre rinforza le ossa attraverso la deposizione del calcio a livello del tessuto osseo, favorendo la sua crescita nei bambini. L'approvigionamento naturale di vitamina D per l'essere umano dipende essenzialmente dall'esposizione alla luce del sole che permette la conversione a livello cutaneo di uno specifico precursore. Secondo l'OMS, infatti, ci si dovrebbe esporre ai raggi solari per almeno una mezz'ora al giorno. L'assunzione, tuttavia, può avvenire anche tramite un'alimentazione ricca di cibi quali funghi, formaggi grassi, olio di fegato di merluzzo, pesce azzurro e burro.
Differenti sono le cause della carenza di vitamina D: insufficiente apporto con la dieta, esposizione al sole inadeguata, alterato assorbimento intestinale, fabbisogno aumentato, presenza di condizioni mediche come malattie epatiche e renali, assunzione di farmaci particolari (anticonvulsionanti, antivirali, glucocorticoidi). Esistono, poi, fattori di rischio in grado di incrementare la possibilità di sviluppare l'ipovitaminosi. Tra questi si ricordino: l'obesità, il fumo di sigaretta, l'alcolismo, l'età avanzata, l'allattamento al seno. Ancora la celiachia, i tumori del sangue, la fibrosi cistica e la pancreatite cronica. La carenza di vitamina D non solo compromette la mineralizzazione ossea (condizione questa che favorisce il rachitismo e l'osteoporosi), ma è anche associata ad un incremento non trascurabile del rischio cardiovascolare e della predisposizione a varie patologie: diabete, ipertensione, dislipidemie e sindrome metabolica. I sintomi della carenza di vitamina D sono vari: dolore alle ossa e alle articolazioni, stanchezza ricorrente, debolezza e fascicolazioni muscolari, difficoltà a pensare in modo chiaro, ossa che tendono a deformarsi nei soggetti giovani e a rompersi negli adulti.
Esiste una connessione tra la carenza di vitamina D e la difficoltà a perdere peso? Molti nutrizionisti hanno sottolineato come questo composto organico liposolubile abbia un alto potere dimagrante. Il rapporto tra massa grassa e massa magra, infatti, è bilanciato negli individui con alte concentrazioni ematiche di vitamina D. Essi appaiono normopeso e non tendono a ingrassare. Il merito spetta alla liptina, un particolare ormone che riduce la fame, aumenta il senso di sazietà e inibisce la formazione di citochine, ovvero molecole proteiche responsabili della formazione del grasso addominale. Ma non è tutto. Una nuova ricerca pubblicata sul Nutrition Journal è giunta alla conclusione che un aumento dell'assunzione di vitamina D, conduce a una riduzione della percentuale di grasso corporeo. Questo poiché la vitamina del sole influenza la conservazione e la produzione di grassi e ha un impatto su altri ormoni (testosterone) e neurotrasmettitori (serotonina). Il testosterone promuove la perdita di peso aumentando il metabolismo, la serotonina, invece, è in grado di ridurre l'appetito facendo saziare più a lungo.
.........ma a quante funzioni è preprosta questa vitamina "D"?
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Riporto solo una piccola parte:
2.5. VITAMINA D E SISTEMA IMMUNITARIO INNATO
Le prime prove che la vitamina D agisce come importante stimolante dell'immunità innata provengono da rapporti sul trattamento della tubercolosi con olio di fegato di merluzzo (rivisto in [ 39 ]). Studi più recenti specificano come il calcitriolo migliora gli effetti antimicrobici dei macrofagi e dei monociti, che sono importanti cellule effettrici, combattendo contro i patogeni come il Mycobacterium tuberculosis . Oltre a migliorare la chemiotassi e le capacità fagocitiche delle cellule immunitarie innate [ 23 ], il complesso di calcitriolo, VDR e recettore X retinoide attiva direttamente la trascrizione di peptidi antimicrobici come defensina β2 (DEFB) e peptide antimicrobico di cathelicidin (hCAP18) [ 40 , 41 , 42 ]. Nel dettaglio, i monociti esposti a M. tuberculosis mostrano una forte induzione dell'1-idrossilasi CYP27B1 e del recettore della vitamina D dopo aver riconosciuto i patogeni dai recettori a pedaggio, portando a una modulazione diretta dell'espressione genica, favorendo la produzione di cathelicidin [ 43 ]. Oltre alla segnalazione di recettori a pedaggio, è stato scoperto che altre citochine come l'interferone-γ o IL-4 influenzano anche l'espressione del CYP27B1 [ 44 ]. La catelicidina umana (hCAP18) che viene scissa da LL-37 (peptide cationico attivo a 37 residui) e quindi provoca destabilizzazione delle membrane microbiche, è up-regolata in risposta alle infezioni nell'uomo e agisce contro batteri, virus e funghi [ 45 ].
Nelle infezioni gravi, la percentuale di cellule granulocitiche innate come i neutrofili è molto alta. I primi rapporti suggerivano che i neutrofili fossero la principale fonte di cathelicidin [ 46 ] ma questa scoperta è ora contrastata dal rapporto che sebbene i granulociti neutrofili esprimano il VDR, sembrano non avere attività del CYP27B1 che consentirebbe loro di convertire 25 (OH) D in bioattivo forma necessaria per iniziare l'espressione genica della catelicidina [ 2 ]. Tuttavia, in un'analisi trasversale, i livelli sierici di 25 (OH) D sono risultati significativamente più bassi nei pazienti settici in condizioni critiche. Ciò è stato associato a una riduzione delle concentrazioni della proteina antimicrobica cathelicidin [ 47 ]. Questa scoperta supporta la teoria secondo cui lo stato della vitamina D regola i livelli di proteine antimicrobiche e può essere cruciale nel controllo delle infezioni.
Le basse concentrazioni di calcitriolo sono state anche collegate all'elevata mortalità causata da gravi infezioni nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale [ 48 ] e bassi livelli sierici di 25 (OH) D sono stati associati a infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI) [ 49 , 50 , 51 ], compresi influenza [ 52 ], broncopneumopatia cronica ostruttiva [ 53 , 54 ] e asma allergico [ 55 , 56 ]. Un recente RCT (studio randomizzato controllato) non è stato in grado di dimostrare una riduzione degli URTI con una dose mensile di 100.000 UI di vitamina D3 in 322 adulti sani [ 57 ]. La principale limitazione di questo studio è stata sicuramente la popolazione dello studio che era praticamente piena di vitamina D al basale (media 25 (OH) D 29 ng / mL). Al contrario, un RCT che utilizzava latte fortificato in 247 bambini mongoli gravemente carenti di vitamina D (livello basale 25 (OH) D livello 7 ng / mL ha portato a una significativa riduzione delle infezioni acute del tratto respiratorio durante il periodo di studio di 3 mesi [ 58 ]. un RCT svedese in 140 pazienti immunodeficienti, l'assunzione giornaliera di 4000 UI di colecalciferolo nell'arco di un anno ha ridotto significativamente i sintomi infettivi, il numero totale di agenti patogeni specifici nel fluido nasale e l'uso di antibiotici nella vitamina D rispetto al gruppo placebo [ 59 ].
Oltre a combattere direttamente contro i microbi, i monociti e le altre cellule presentanti l'antigene innato (APC), in particolare le cellule dendritiche (DC), sono importanti bersagli per gli effetti del sistema immunitario modulatorio della vitamina D. Gli APC sono responsabili dell'inizio della risposta immunitaria adattativa in quanto presentano antigeni verso le cellule T e le cellule B e sono in grado di modularli mediante segnali immunogenici o tollerogenici come citochine ed espressione di molecole di co-stimolazione [ 60 , 61 , 62 ]. Diversi studi hanno dimostrato che il calcitriolo e i suoi analoghi possono alterare la funzione e la morfologia della DC per indurre uno stato immaturo più tollerogenico [ 23 , 63 , 64 , 65 , 66 ]. Le DC immature sono caratterizzate da livelli ridotti di MHC classe II e espressione di molecole co-stimolanti (CD40, CD80, CD86), che porta a una ridotta presentazione dell'antigene accompagnata da una secrezione di IL12 inferiore ma da una maggiore produzione di interleuchina tollerogena IL10. Il calcitriolo è stato anche descritto per inibire le citochine delle cellule T come IL2 e IL17 e per i recettori a pedaggio sui monociti [ 23 , 62 ]. L'integrazione di calcitriolo ad alte dosi in esseri umani sani (1 μg due volte al giorno per 7 giorni) porta a una significativa riduzione della citochina proinfiammatoria IL6 prodotta da cellule mononucleate periferiche [ 67 ]. È probabile che una combinazione di tutti questi effetti porti all'induzione di potenziali cellule T regolatorie che sono cruciali per il controllo delle risposte immunitarie e lo sviluppo di autoreattività [ 68 ].
Vitamina D attiva e nativa, calcitriolo e colecalciferolo, sono in grado di indurre proprietà tollerogene nella DC perché queste cellule esprimono anche l'enzima CYP27B1. Questa espressione consente loro di raggiungere un'alta concentrazione locale della forma attiva di vitamina D richiesta per gli effetti immunomodulatori [ 23 ]. I dati in vitro sono anche supportati dai risultati dei topi knockout VDR e CYP27B1 che mostrano un numero significativamente aumentato di chemiotassi DC DC e anormale DC [ 69 , 70 , 71 ]. Un recente studio clinico su 95 pazienti trattati con vitamina D o placebo ad alte dosi aggiuntiva in aggiunta alla terapia standard per la tubercolosi ha dimostrato una risoluzione accelerata delle risposte infiammatorie [ 72 ].
2.6. Vitamina D e sistema immunitario adattivo
I primi studi che hanno studiato gli effetti della vitamina D sulle cellule immunitarie adattive umane hanno dimostrato un'espressione del VDR nucleare e degli enzimi che attivano la vitamina D nelle cellule T e B [ 73 ]. In particolare, l'espressione di VDR da parte di queste cellule è molto bassa in condizioni di riposo, ma dopo l'attivazione e la proliferazione, le cellule T e B regolano in modo significativo l'espressione di VDR, consentendo la regolazione di un massimo di 500 geni sensibili alla vitamina D che influenzano la differenziazione e la proliferazione di queste cellule [ 74 , 75 , 76 ].
Nelle cellule B, gli effetti antiproliferativi del calcitriolo come l'inibizione della differenziazione, la proliferazione, l'inizio dell'apoptosi e la ridotta produzione di immunoglobuline sono stati inizialmente considerati mediati indirettamente esclusivamente dalle cellule T helper (Th) [ 74 ]. Studi più recenti hanno confermato ulteriori effetti diretti del calcitriolo sull'omeostasi delle cellule B, inclusa l'inibizione della generazione di memoria e di cellule plasmatiche, nonché la promozione dell'apoptosi delle cellule B che producono immunoglobulina [ 23 , 63 , 75 ]. Questo controllo sull'attivazione e proliferazione delle cellule B può essere clinicamente importante nelle malattie autoimmuni poiché le cellule B che producono anticorpi autoreattivi svolgono un ruolo importante nella fisiopatologia dell'autoimmunità.
Si ritiene inoltre che l'altro importante tipo di cellule immunitarie adattive, le cellule T, sia un bersaglio importante per gli effetti immunomodulatori di diverse forme di vitamina D. In una recente revisione [ 2 ] quattro potenziali meccanismi con cui la vitamina D può influenzare la funzione delle cellule T sono stati proposti ( Figura 1 ):
1. effetti diretti endocrini sulle cellule T mediati tramite calcitriolo sistemico.
2. conversione intracrina diretta di 25 (OH) D in calcitriolo da parte delle cellule T.
3. effetti diretti e paracrini del calcitriolo sulle cellule T in seguito alla conversione di 25 (OH) D in calcitriolo da parte di monociti o cellule dendritiche.
4. effetti indiretti sulla presentazione dell'antigene alle cellule T mediate tramite APC localizzato affetto da calcitriolo.
5. In linea di principio, l'esposizione alla vitamina D porta a un passaggio da uno stato immunitario proinfiammatorio a uno più tollerogenico, compresi effetti molto diversi sui sottotipi di cellule T: il calcitriolo sopprime la proliferazione, la differenziazione e la differenziazione delle cellule T helper (Th) e modula la loro produzione di citochine [ 77 ]. In particolare, il trattamento delle cellule T con calcitriolo o analoghi inibisce la secrezione di citochine proinfiammatorie Th1 (IL2, interferone-γ, fattore di necrosi tumorale α), Th9 (IL9) e Th22 (IL22) [ 78 , 79 , 80 , 81 , 82 , 83 ], ma promuove la produzione di più citochine Th2 anti-infiammatorie (IL3, IL4, IL5, IL10) [ 84 ]. Anche le cellule IL17 che producono IL17 sono influenzate dalla vitamina D. L'inibizione dell'attività del Th17 sembra svolgere un ruolo importante nel trattamento delle malattie autoimmuni, come mostrato nei topi diabetici non obesi (NOD) [ 85 ]. Recentemente, è stato scoperto che il calcitriolo sopprime direttamente la produzione di IL17 a livello trascrizionale [ 86 ] e le cellule T umane attivate esposte al calcitriolo hanno prodotto livelli significativamente ridotti di IL17, interferone-γ e IL21 [ 87 ]. Lo stesso studio ha anche rivelato un cambiamento verso un fenotipo tollerogenico, inclusa una maggiore espressione dei geni tipici delle cellule T regolatorie (Tregs), aggiungendo una combinazione di calcitriolo e IL2 alle colture di cellule T primarie umane.
6. Le Treg agiscono per sopprimere le risposte proinfiammatorie da altre cellule immunitarie e mirano a prevenire risposte esagerate o autoimmuni [ 88 ]. Sono fortemente indotti da diverse forme di vitamina D [ 89 ]. Le Treg possono essere indotte e stimolate dalla vitamina D in un percorso indiretto, attraverso cellule presentanti l'antigene (APC), incluso il gruppo di cellule dendritiche (DC) che rimangono in uno stato immaturo dopo il trattamento con vitamina D e quindi presentano meno antigeni. La via diretta agisce attraverso effetti sistemici di calcitriolo o conversione intracrina di 25 (OH) D in calcitriolo dagli stessi Tregs. La somministrazione di calcitriolo ai pazienti sottoposti a trapianto renale ha ampliato la popolazione circolante di Treg [ 90 ]. Ad oggi, gli studi sulla funzione delle cellule di vitamina D e T si sono concentrati principalmente sulla risposta di queste cellule al calcitriolo attivo o agli analoghi [ 79 , 82 , 87 ]. Mancano studi che studino gli effetti della supplementazione nativa di forme di vitamina D (ergo- / colecalciferolo) sull'attività di diversi sottotipi di cellule T. Nel nostro studio pilota e nel successivo studio randomizzato e controllato con placebo in soggetti sani, la percentuale di Treg nel sangue periferico è aumentata significativamente dopo l'integrazione con alte dosi di colecalciferolo [ 91 , 92 ]. Usando la supplementazione di colecalciferolo come terapia aggiuntiva nei pazienti con T1D di nuova insorgenza, la percentuale di Tregs periferiche è aumentata, sebbene non vi fosse alcuna differenza significativa in% Tregs tra placebo e gruppo di trattamento dopo un anno di integrazione [ 93 ].
7. Nel loro insieme questi risultati suggeriscono che la vitamina D potrebbe non solo supportare il sistema immunitario innato ma anche adattativo. La supplementazione di vitamina D potrebbe anche fornire una terapia futura sicura e utile per supportare la tolleranza immunitaria nelle malattie autoimmuni o dopo il trapianto [ 94 ].