Vitamina B1 (Tiamina) IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON ALTE DOSI NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Vitamina B1 (Tiamina) IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON ALTE DOSI NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE.

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La tiamina è usata nel trattamento del beri-beri, una malattia da carenza che viene associata alla denutrizione. L’assunzione di tiamina aiuta l’eliminazione dei fluidi immagazzinati dall’organismo, riduce la frequenza cardiaca accelerata, permette a cuori ingrossati di tornare alle dimensioni originarie e normalizza gli elettrocardiogrammi.
 GLI ELEMENTI NUTRITIVI COME LA TIAMINA E LA NIACINA SONO STATI USATI INSIEME PER TRATTARE PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI MULTIPLA. IL DOTT. GEORGE SCHUMACHER CI INFORMA CHE HA SOMMINISTRATO TIAMINA IDROCLORICA PER VIA INTRASPINALE A DUE PAZIENTI CON SCLEROSI MULTIPLA, I QUALI HANNO MANIFESTATO UN NETTO MIGLIORAMENTO. 
Il dott. Fredrik Klenner ha usato forti dosi (100 milligrammi) di B1, B3 e B6 con notevole successo. La tiamina è stata usata in combinazione con il glucosio e l’acqua nel trattamento di pazienti in stato di incoscienza, soprattutto gli alcolisti. 
In questo studio la vitamina B1 (Tiamina) ha portato a una parziale o completa regressione dei sintomi motori.
Una deficienza di tiamina di grado medio-basso in tutte le altre cellule dell’organismo potrebbe determinare una semplice sofferenza cellulare e la stanchezza.   
La carenza della tiamina provoca una diminuzione del metabolismo ossidativo cellulare, causando così la morte delle cellule. Il cervello conta molto sul metabolismo ossidativo per la sintesi dell' ATP rendendo tale organo molto suscettibile alla carenza di tiamina.
I risultati di questo studio mostrano una favorevole risposta alla somministrazione di tiamina: i pazienti hanno avuto un marcato significativo miglioramento. Le alte dosi di tiamina sono state efficaci nel far regredire i sintomi motori e non motori, suggerendo che le anormalità dei processi tiamino-dipendenti possono essere corrette da un trasporto intracellulare per diffusione passiva ad alte concentrazioni plasmatiche di tiamina.  

 2.4 CARENZA 

La carenza nutrizionale è diffusa in tutto il mondo, ma in particolare nei paesi in via di sviluppo, a causa dei problemi economici e del sovraffollamento; inoltre, le cattive abitudini alimentari possono incrementare tale problema. La malattia derivante dalla carenza di vitamina B1 è chiamata BERIBERI (stato polineuritico). É tipica delle popolazioni orientali la cui nutrizione è a base di riso brillato, privo cioè della cuticola. I sintomi coinvolgono principalmente il sistema nervoso e quello cardiocircolatorio. Per questo motivo la malattia BERIBERI è classificata in secca ed umida. Nella cosiddetta forma secca, il beriberi si manifesta con polineurite periferica (ischialgia e brachialgia). Il beriberi  cosiddetto umido, oltre che da polineurite, è caratterizzato da edemi diffusi e insufficienza circolatoria. L' alcolismo predispone all' insorgenza della carenza sia perché l' etanolo altera l' assorbimento della tiamina a livello intestinale e sia perché causa lesioni epatiche che compromettono la conversione della tiamina nel suo coenzima. Quindi negli alcoolizzati e nei bambini, la carenza di tiamina può causare lesioni celebrali citate generalmente col nome di sindrome di Wernicke-Korsakoff. Tale sindrome è caratterizzata da atassia, perdita di memoria e stato confusionale e viene alleviata dalla somministrazione di elevate dosi di tiamina. La carenza di tiamina può derivare anche da un'aumentata espressione del gene che codifica per una tiaminasi sintetizzata dalla flora intestinale, che demolisce la tiamina nei due anelli costitutivi a livello del ponte metilenico, inattivandola. Tale enzima è prodotto dal Clostridium Thiaminolyticum, un batterio anaerobico trovato nell'intestino tenue dell' uomo. La carenza della tiamina provoca una diminuzione del metabolismo ossidativo cellulare, causando così la morte delle cellule. Il cervello conta molto sul metabolismo ossidativo per la sintesi dell' ATP rendendo tale organo molto suscettibile alla carenza di tiamina. Nella malattia di Parkinson ciò comporta un diminuzione dei neuroni dopaminergici a livello della substantia nigra e quindi ad un aggravamento della sintomatologia; per questo alte dosi di vitamina B1 sono efficaci nel trattamento della MP. 

CAPITOLO 3 

IL TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON ALTE DOSI DI TIAMINA 

3.1 INTRODUZIONE ALLO STUDIO CLINICO 

La fisiopatologia della deficienza di tiamina è multifattoriale e comprende un numero elevato di eventi, con conseguente morte di una cellula neuronale focale. Un elevato numero di fattori collega la tiamina alla malattia di Parkinson. La deficienza di tiamina è un modello utile nelle malattie neurologiche, poiché conduce ad un danno del metabolismo ossidativo, ad un aumentato sforzo ossidativo e alla perdita selettiva di neuroni in una regione specifica del cervello. È stato riportato che nei neuroni della substantia nigra in pazienti con MP si ha una diminuzione dell' attività degli enzimi dipendenti dalla tiamina difosfato (in particolare alfa-chetoglutarato deidrogenasi); questa riduzione non è collegata con la malnutrizione del paziente. Alcuni autori hanno osservato bassi livelli della tiamina libera nel liquido cerebrospinale di pazienti con MP. L' 11 luglio 2011, alcuni autori hanno trattato un uomo di 47 anni colpito da atassia spino-cerebellare di tipo 2 (SCA2). In questo paziente la fatica così come i sintomi motori diminuivano dopo somministrazione parenterale di alte dosi di tiamina. Gli stessi autori ipotizzarono allora che in alcune malattie degenerative, ereditarie o sporadiche, del sistema nervoso, la patogenesi dei sintomi poteva essere legata a una DT selettiva, localizzata, dovuta a una alterazione del trasporto intracellulare della tiamina o a anomalie strutturali enzimatiche. La disfunzione sembrava rispondere positivamente ad alte dosi di tiamina. Inoltre alcuni reports hanno mostrato una espansione di ripetizioni trinucleotidiche del gene della SCA2 in pazienti con parkinsonismo familiare sensibile alla levodopa. Recentemente è stato osservato un considerevole miglioramento dei sintomi motori e non motori in pazienti MP con l’uso di 100 mg intramuscolo di tiamina due volte a settimana. Il miglioramento clinico è stato stabile fino ad oggi senza mai interrompere la cura. La carenza di tiamina quindi potrebbe essere un utile modello nella neurodegenerazione. I processi dipendenti da tiamina sono cruciali nel metabolismo del glucosio e recenti studi descrivono il ruolo della tiamina nello stress ossidativo, trasformazione delle proteine, attività perossisomiale ed espressione genica. Di conseguenza, si è formulata l'ipotesi che alcuni hanno una certa familiarità e le malattie degenerative del sistema nervoso e la patogenesi dei sintomi potrebbero essere collegate ad una carenza della tiamina dovuta alla disfunzione del trasporto intracellulare o alle anomalie enzimatiche strutturali. Questo è stato dimostrato anche dal fatto che, con grande meraviglia, la concentrazione della tiamina e della tiamina pirofosfato nel sangue degli ammalati era nella norma. Inizialmente tutto ciò destò perplessità, ma in seguito si intuì che nelle patologie neurodegenerative (MP) vi era o un' alterazione del trasporto intracellulare della vitamina o alterazioni strutturali enzimatiche. Si è intuito che questa disfunzione potrebbe essere rispondente alla somministrazione di alte dosi di tiamina in quanto si ha un aumento della concentrazione plasmatica della vitamina a livello tale che il trasporto passivo ripristina buone concentrazioni di tiamina anche all'interno delle cellule, ripristinando un normale metabolismo del glucosio che porta al miglioramento della sintomatologia. Questa tesi si propone quindi, attraverso lo studio di 10 pazienti, di portare un contributo nel chiarire il potenziale effetto della tiamina nella terapia medica della malattia. 

 3.4 DISCUSSIONE 

I risultati di questo studio mostrano una favorevole risposta alla somministrazione di tiamina: i pazienti hanno avuto un marcato significativo miglioramento. L’iniezione di alte dosi di tiamina sono state efficaci nel far regredire i sintomi motori e non motori, suggerendo che le anormalità dei processi tiamino-dipendenti possono essere corrette da un trasporto intracellulare per diffusione passiva ad alte concentrazioni plasmatiche di tiamina. Probabilmente il miglioramento del metabolismo energetico delle cellule sopravvissute della sostanza nera, dovuto alle alte dosi di tiamina somministrate, porta a un aumento della sintesi di dopamine endogena e a una migliore utilizzazione della levodopa esogena. In questo studio ciò ha portato a una parziale o completa regressione dei sintomi motori. In confronto con alter terapie disponibili, la terapia con tiamina sembra ottenere miglioramenti pari o superiori nelle funzioni motorie come mostrano I ridotti punteggi della UPDRS. La responsività alla levodopa è, infatti un criterio diagnostico per la MP; la riduzione nei punteggi della UPDRS nella parte motoria ( parte III) deve essere superiore al 20-30%.5 Nei pazienti trattati con tiamina si è ottenuto un miglioramento nella UPDRS parte III dal 59,61% al 23,63%. Il risultato ottenuto è rimasto stabile fino a oggi con la continuazione del trattamento. Inoltre alcuni pazienti con un quadro di media gravità e in terapia con farmaci dopaminergici hanno avuto una completa regressione dei sintomi. Questo dato non è mai stato segnalato in letteratura.  Si è osservato anche un miglioramento dei sintomi non motori presenti come la stanchezza e il deficit cognitivo. L’azione ristorativa della tiamina su tutti i centri colpiti dalla malattia porta al miglioramento dei sintomi motori e non motori. In questo studio non c’era la possibilità di avere un gruppo di controllo e quindi i risultati sono più difficili da interpretare. Il preciso ruolo svolto dalla tiamina nella patogenesi della MP non è stato estensivamente studiato a fondo. Molti autori hanno osservato una perdita selettiva del complesso mitocondriale 1 e dell’alfachetoglutarico deidrogenasi nei neuroni nigrali nei pazienti con MP. Nella MP è presente una riduzione del metabolismo cerebrale del glucosio ed anche stress ossidativo. Come detto prima i processi tiamino-dipendenti sono fondamentali per il metabolismo del glucosio e recenti studi implicano la tiamina nello stress ossidativo, nella trasformazione delle proteine, nella funzione dei perossisomi e nella espressione genica. In un interessante studio su un modello di alfasynucleina di lievito, gli autori hanno riscontrato che la tiamina riduce l’espressione genica di alfasynucleina in modo dose-dipendente. Inoltre l’alfasynucleina con mutazione A53T inizia ad aggregarsi a concentrazioni minori rispetto all’alfasynucleina non mutate. Questi dati suggeriscono che un aumento della tiamina intracellulare potrebbe ridurre la concentrazione e quindi l’aggregazione di alfasynucleina. L’assenza di deficienza di tiamina nel sangue in condizioni basali e l’efficacia di un trattamento continuo con alte dosi di tiamina nei pazienti trattati può indicare che la sintomatologia della MP possa essere la manifestazione di una selettiva, neuronale deficienza di tiamina probabilmente dovuta a una disfunzione del trasporto attivo della tiamina dentro le cellule o ad anomalie strutturali enzimatiche. E’ ipotizzabile che i sintomi motori e non motori della MP possano derivare da una deficienza cronica , intracellulare di tiamina caratterizzata da: 

1) una severa e focale deficienza di tiamina nei neuroni della parte compatta della sostanza nera e nei neuroni di altri centri interessati dalla malattia che potrebbe determinare una progressiva sofferenza e una perdita neuronale selettiva; 

2) una deficienza di tiamina di grado medio-basso in tutte le altre cellule dell’organismo che potrebbe determinare una semplice sofferenza cellulare e la stanchezza. La causa primaria della MP sporadica (sconosciuta) potrebbe essere fortemente espressa nei neuroni dopaminergici della sostanza nera (morte cellulare-gravi sintomi motori)) e meno espressa in tutte le altre cellule (sofferenza cellularestanchezza). La stanchezza potrebbe essere un sintomo sistemico della malattia. E’ stato descritto che la deficienza di tiamina reduce l’attività degli enzimi tiamino-dipendenti (ad esempio alfa-chetoglutarico deidrogenasi) con selettività regionale, essendo differenti aree cerebrali colpite con differente severità. 

Comunque, una disfunzione del trasporto intracellulare della tiamina è stato descritto in malattie genetiche caratterizzate da mutazione dei geni che codificano i trasportatori della tiamina.  Sono stati descritti alcuni casi di malattie genetiche del metabolism che hanno presentato un miglioramento clinico dopo la somministrazione di dosi farmacologiche di tiamina, come l’encefalopatia Wernike-simile. Disordini genetici del metabolismo della tiamina che causano malattie neurologiche sono stati trattati con alte dosi di tiamina. L’esatto meccanismo della responsività alla tiamina in questi pazienti non è conosciuto. Comunque l’iniezione di alte dosi di tiamina è stata efficace nel far regredire in parte o completamente i sintomi motori e non motori nei pazienti parkinsoniani oggetto di questo studio. Ciò suggerisce che le anormalità dei processi dipendenti dalla tiamina possono essere corrette da un trasporto passivo della vitamina attraverso la membrana cellulare causato alte concentrazioni della tiamina nel plasma. Si può anche supporre che la supplementazione parenterale di tiamina giochi un ruolo importante nel risanare i neuroni sopravvissuti e nel bloccare la progressione della malattia, poiché la disfunzione dei processi tiaminodipendenti potrebbe essere la via patogenetica primaria che porta alla morte dei neuroni dopaminergigi e non dopaminergici nella MP. Questo trattamento è anche sicuro; non è stato rilevato nessun evento avverso. Anche in letteratura non c’è menzione di eventi avversi correlati alla tiamina somministrata anche a alte dosi e per periodi di tempo molto lunghi. Comunque I processi tiamino-dipendenti sono diminuiti nei cervelli con diverse malattie degenerative. Il declino degli enzimi che hanno come coenzima la tiamina potrebbe essere correlato ai sintomi e alla patologia dei disordini neurodegenerativi.  

 3.5 CONCLUSIONI 

Lo scopo di questa tesi è stato, quindi, analizzare il potenziale effetto ristorativo e neuroprotettivo nel lungo termine di alte dosi di tiamina per via intramuscolare nella malattia di Parkinson. Per fare ciò sono stati reclutati 10 pazienti affetti dalla malattia di Parkinson a partire dal giugno 2012. All’ inizio dello studio, prima di iniziare il trattamento con la tiamina, tutti i pazienti sono stati valutati con la scala UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) e poi hanno iniziato il trattamento con 100 mg di tiamina intramuscolare due volte a settimana, senza nessuna variazione della terapia personale. I pazienti furono rivalutati dopo un mese e dopo tre mesi dall’inizio della cura e ogni sei mesi fino alla data odierna. Il trattamento con la tiamina ha portato a un significativo miglioramento dei sintomi motori e non motori della malattia già dal primo mese di cura. Il miglioramento è apparso stabile a 3 mesi e successivamente fino a oggi, naturalmente non interrompendo mai la cura iniettiva con la tiamina. Alcuni pazienti con un quadro clinico di media gravità hanno avuto una completa regressione dei sintomi. In conclusione, l’iniezione di alte dosi di tiamina è stata efficace nel far regredire i sintomi motori e non motori della malattia. Il miglioramento è rimasto stabile nel tempo in tutti i pazienti. Partendo da questa evidenza clinica si può ipotizzare che una disfunzione dei processi tiamino-dipendenti potrebbe causare un danno selettivo neuronale nei centri caratteristicamente colpiti da questa malattia e che l’alterazione del metabolismo della tiamina potrebbe essere l’evento molecolare fondamentale che provoca la neurodegenerazione. La tiamina potrebbe avere un’ azione ristorativa e neuroprotettiva nella malattia di Parkinson. La tiamina e i suoi derivati, in particolare la tiamina pirofosfato, hanno diverse attività soprattutto metaboliche quali la produzione di energia, la sintesi del ribosio e degli acidi nucleici. Di conseguenza, la tiamina è particolarmente importante per il sistema nervoso che è altamente sensibile alla carenza. In secondo luogo, la tiamina stessa può essere legata da proteine regolando cosi processi come ad esempio il rilascio del neurotrasmettitore. In conclusione, si crede che il tutto rappresenti un contributo importante alla terapia della MP, sebbene le ulteriori esperienze siano necessarie da escludere l'effetto del placebo e confermare l'osservazione attuale.