VITAMINA D HA UN EFFETTO TERAPEUTICO “AD OMBRELLO

 PROTOCOLLO COIMBRA: PERCHE’ LA VITAMINA D HA UN EFFETTO TERAPEUTICO “AD OMBRELLO” NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI E INFIAMMATORIE

Quando parliamo di vitamina D nelle malattie autoimmuni e infiammatorie croniche, l’immagine dell’ombrello è probabilmente la metafora più efficace per descriverne il ruolo biologico e clinico.

La vitamina D non è un farmaco sintomatico e non agisce su un singolo bersaglio, ma esercita un’azione di regolazione sistemica, continua e trasversale, capace di “coprire” simultaneamente più meccanismi patogenetici comuni a molte malattie croniche immuno-mediate.

COSA SIGNIFICA “EFFETTO AD OMBRELLO”?

Il termine “effetto ad ombrello” non è uno slogan, ma una sintesi concettuale molto precisa. Serve a spiegare come e perché la vitamina D agisce in modo diverso rispetto ai farmaci tradizionali. Immaginiamo l’organismo come un sistema esposto a una pioggia costante: infiammazione cronica, disregolazione immunitaria, perdita di tolleranza verso il “self”. Questa pioggia non cade su un solo organo, ma su tutto il sistema biologico. È una condizione di fondo, persistente, spesso silenziosa, che prepara il terreno allo sviluppo e alla progressione della malattia autoimmune.

L’ombrello non elimina la pioggia, ma riduce l’impatto complessivo. La vitamina D non nasce come molecola terapeutica in senso farmacologico. È un ormone regolatore, progettato dall’evoluzione per garantire equilibrio, adattamento e controllo fine del sistema immunitario.

I MECCANISMI COMUNI SOTTO L’OMBRELLO DELLA VITAMINA D

La vitamina D interviene su nodi centrali della fisiopatologia autoimmune:

1) Riequilibrio immunitario: dal conflitto alla regolazione

Nelle malattie autoimmuni il problema non è un sistema immunitario “troppo forte”, ma un sistema immunitario mal regolato. La vitamina D agisce esattamente qui. A livello dei linfociti T, il calcitriolo (1,25(OH)₂D) riduce l’espansione delle popolazioni Th1 e Th17, responsabili della produzione di citochine fortemente pro-infiammatorie, e contemporaneamente favorisce la differenziazione e la funzione delle cellule T regolatorie (Treg). Questo spostamento non equivale a immunosoppressione, ma a recupero della tolleranza immunologica. È uno dei motivi per cui l’effetto della vitamina D è osservabile in patologie diverse: non agisce sul “nome” della malattia, ma su un difetto di regolazione comune. Questo concetto è ben documentato già nei lavori di Cantorna e colleghi, che hanno mostrato come la vitamina D sia un modulatore chiave dell’asse Th17/Treg, centrale in molte malattie autoimmuni (Cantorna MT et al., Nutrients. 2015;7(4):3011-3021 ).

2) Effetto antinfiammatorio di fondo

L’infiammazione cronica autoimmune non è fatta solo di picchi acuti, ma di un rumore di fondo persistente, sostenuto da citochine, stress ossidativo e attivazione continua dell’immunità innata. La vitamina D riduce l’espressione di mediatori come IL-6, IL-17, TNF-α e IFN-γ, interferendo a monte con fattori di trascrizione come NF-κB. Questo non produce un “silenzio immunologico”, ma una riduzione dell’intensità del segnale infiammatorio. È un effetto quantitativo più che qualitativo: meno infiammazione cronica significa meno danno cumulativo nel tempo. Questo aspetto è particolarmente evidente nelle patologie croniche a lenta progressione, come la sclerosi multipla o l’artrite reumatoide, ed è supportato da numerosi studi osservazionali e sperimentali (Hewison M. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 ).

3) Protezione tissutale

Un elemento spesso sottovalutato è che la vitamina D non agisce solo sulle cellule immunitarie, ma anche sui tessuti bersaglio.

Molte cellule non immunitarie – neuroni, oligodendrociti, sinoviociti, enterociti, cheratinociti – esprimono il recettore della vitamina D (VDR). Questo significa che la vitamina D partecipa direttamente ai meccanismi di:

• sopravvivenza cellulare

• controllo dell’apoptosi

• riduzione del danno mediato dall’infiammazione

In pratica, mentre l’infiammazione autoimmune colpisce il tessuto, la vitamina D ne aumenta la resilienza. Questo concetto di “protezione tissutale” è ben descritto nel sistema nervoso centrale, dove la vitamina D favorisce meccanismi neuroprotettivi e limita il danno secondario all’infiammazione (Smolders J et al., Prog Neurobiol, 2013).

4) Modulazione dell’immunità innata

Un altro pilastro dell’effetto ad ombrello è la modulazione dell’immunità innata. Macrofagi e cellule dendritiche, sotto l’influenza della vitamina D, assumono un fenotipo meno aggressivo e più regolatorio. La vitamina D: riduce la maturazione eccessiva delle cellule dendritiche, limita la presentazione antigenica iperattiva, favorisce una risposta innata più proporzionata. Questo è fondamentale perché l’immunità innata rappresenta l’interruttore iniziale dell’infiammazione autoimmune. Se questo interruttore è costantemente acceso, il sistema adattativo non può che seguirlo. Studi classici di Adorini e Penna hanno chiarito come la vitamina D induca uno stato “tollerogenico” delle cellule dendritiche, riducendo la probabilità di innesco autoimmune (J Steroid Biochem Mol Biol, 2008).

VITAMINA D VS FARMACI: DUE LOGICHE DIVERSE

Per comprendere davvero la differenza tra azione a bersaglio dei farmaci ed effetto ad ombrello della vitamina D, è utile fare un passaggio ulteriore: rendere espliciti i bersagli molecolari su cui agiscono i principali farmaci utilizzati nelle malattie autoimmuni e infiammatorie croniche.

FARMACI BIOLOGICI

I farmaci biologici sono progettati per intercettare un singolo mediatore chiave della risposta immunitaria, considerato dominante in quella specifica patologia o fase di malattia.

Alcuni esempi emblematici:

• Anti-TNF-α (infliximab, adalimumab, etanercept)

Il bersaglio è il TNF-α, una citochina centrale nell’infiammazione cronica. Bloccandola si riduce rapidamente l’attivazione infiammatoria, ma solo quella dipendente dal TNF.

• Anti-IL-6 / recettore IL-6 (tocilizumab, sarilumab)

Qui il target è una citochina cruciale nella fase sistemica dell’infiammazione e nella risposta di fase acuta. L’effetto è potente, ma estremamente selettivo.

• Anti-IL-17 / IL-23 (secukinumab, ixekizumab, ustekinumab)

Questi farmaci agiscono su un asse specifico, particolarmente rilevante in psoriasi, spondiloartriti e malattie intestinali.

Ancora una volta: un asse, non il sistema nel suo insieme.

• Anti-CD20 (rituximab, ocrelizumab)

Il bersaglio non è una citochina, ma una popolazione cellulare: i linfociti B CD20+. L’effetto è una deplezione selettiva, utile in alcune patologie ma con un impatto diretto sull’immunocompetenza.

SMALL MOLECULES

I cosiddetti small molecules non neutralizzano una citochina, ma interferiscono con le vie intracellulari di trasduzione del segnale.

• Inibitori JAK (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib)

Il bersaglio è la via JAK-STAT, condivisa da molte citochine. L’azione è più ampia rispetto ai biologici, ma resta comunque un’interferenza farmacologica diretta, non una regolazione fisiologica. Questi farmaci funzionano bene perché interrompono il flusso del segnale infiammatorio, ma lo fanno a valle, non correggendo il disequilibrio di base.

IMMUNOSOPPRESSORI “CLASSICI”

Farmaci come metotrexato, azatioprina, micofenolato o ciclosporina non hanno un singolo bersaglio molecolare, ma agiscono riducendo la proliferazione o l’attivazione delle cellule immunitarie.

Il target, in questo caso, è la capacità stessa del sistema immunitario di rispondere.

L’effetto è meno selettivo, spesso efficace, ma associato a:

• ridotta specificità

• maggiore rischio infettivo

• minore finezza regolatoria

Tutti questi farmaci condividono una caratteristica fondamentale: funzionano perché colpiscono qualcosa di preciso.

Ma proprio questa precisione è anche il loro limite strutturale:

• se il bersaglio non è dominante → l’efficacia cala

• se la malattia cambia assetto → serve cambiare farmaco

• se il sistema resta instabile → la sospensione porta spesso a recidiva

Il sistema immunitario viene controllato, non riequilibrato. A questo punto il contrasto è evidente.

I farmaci:

• hanno bersagli identificabili

• producono effetti rapidi

• agiscono su segmenti della cascata infiammatoria

La vitamina D:

• non ha un singolo target

• agisce su assetti funzionali (tolleranza, regolazione, proporzione)

• modula contemporaneamente più livelli del sistema immunitario

Per questo motivo il suo effetto non è sostituibile da un farmaco, né sovrapponibile. Solo tenendo chiara questa distinzione si può costruire una strategia terapeutica realmente razionale. Quando parliamo di VITAMINA D non significa parlare di integrazione casuale o di “dosi standard”.

Ma bensì di terapia dose-dipendente, individuale e monitorata clinicamente e biochimicamente, senza questi elementi il nostro ombrello rimane chiuso.